國自然基金在醫(yī)學科研領(lǐng)域始終發(fā)揮著關(guān)鍵的引領(lǐng)作用，其資金投向不僅精準捕捉了醫(yī)學研究的最新趨勢，還為科研工作者指明了探索的路徑與方向。
圖1：2023國自然中標情況
在2025年國家自然科學基金醫(yī)學領(lǐng)域的熱點研究方向中，腫瘤學和免疫學的交叉研究備受矚目。深入探究TME中免疫細胞的浸潤、激活以及免疫檢查點分子的調(diào)控機制，對于揭示腫瘤免疫逃逸的奧秘和開發(fā)新型免疫治療策略具有重要意義。
其中，泛素化和去泛素化修飾作為關(guān)鍵的蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程，不僅影響免疫細胞的功能和命運，還精細調(diào)控腫瘤細胞的生長、凋亡和免疫原性。因此，聚焦于免疫與泛素化的研究，不僅契合國自然的熱點方向，更有望為腫瘤免疫治療提供創(chuàng)新的理論基礎和潛在的治療靶點。
泛素化作為關(guān)鍵的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，不僅參與細胞周期調(diào)控、DNA損傷修復等基礎生命活動，更通過動態(tài)修飾網(wǎng)絡精準調(diào)控免疫信號通路的激活與終止。泛素化系統(tǒng)通過靶向降解關(guān)鍵調(diào)控因子，在先天免疫應答和適應性免疫應答中構(gòu)筑起多層次的防御屏障。
2024年7月25日，《Molecular Cancer》（IF=27.7）上發(fā)表了題為“Ubiquitination and deubiquitination in cancer: from mechanisms to novel therapeutic approaches”的綜述，研究者指出腫瘤與周圍的微環(huán)境密切相關(guān)，泛素化在調(diào)節(jié)TME中的細胞信號轉(zhuǎn)導通路中起著重要作用，主要刺激抗腫瘤免疫，調(diào)節(jié)腫瘤與成纖維細胞（CAFs）的相互作用以及免疫檢查點，并列舉了一些備受關(guān)注腫瘤免疫通路。
例如：泛素編輯酶A20在人基底樣基底細胞中，可通過增強Snail1的多聚泛素化來放大TGF-β1誘導的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），敲低A20能減少小鼠異種移植瘤和原位乳腺癌模型中的癌癥轉(zhuǎn)移；E3泛素連接酶SPOP蛋白介導PD-L1降解，CDK4/6通過抑制SPOP的磷酸化來提高PD-L1蛋白水平，CDK4/6 抑制劑與抗PD-1免疫療法聯(lián)合使用，可在小鼠腫瘤模型中減小腫瘤體積并提高生存率。
圖2：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)節(jié)腫瘤免疫1
接下來讓我們看看，最新研究成果中揭示了泛素化在炎癥研究中的哪些新機制呢？
表1：泛素化修飾——炎癥方向前沿文獻列表（下滑到最后可獲取全部參考文獻原文）
2024年6月21日，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所免疫學系暨中國醫(yī)學科學院免疫治療研究中心姜明紅、曹雪濤團隊在《Advanced Science》（IF=14.3）在線發(fā)表了題為“E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation”的研究成果。該研究通過篩選調(diào)節(jié)內(nèi)溶酶體酸化的103個E3泛素連接酶，首次揭示了E3泛素連接酶RNF13通過K48多聚泛素化修飾并降解溶酶體蛋白LAMP-1來抑制溶酶體酸化成熟過程，進而促進巨噬細胞內(nèi)體Toll樣受體（TLR）介導的免疫炎癥反應。該機制也可能涉及自身免疫病類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程，這為靶向胞內(nèi)TLRs治療炎性疾病提供了潛在靶點。
Toll樣受體（TLRs）是免疫系統(tǒng)中識別病原體和損傷信號的關(guān)鍵受體，其激活對宿主防御至關(guān)重要，但過度激活會導致炎癥和自身免疫疾??；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-溶酶體系統(tǒng)的成熟和酸化對TLRs的激活和信號傳導至關(guān)重要，而泛素化修飾在調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白質(zhì)降解和功能中起著關(guān)鍵作用。
圖3：研究思路總結(jié)2
研究發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶RNF13通過促進LAMP-1的泛素化降解，抑制溶酶體酸化和成熟，從而增強內(nèi)體TLRs信號通路引發(fā)的炎癥反應。這一機制揭示了RNF13在調(diào)節(jié)免疫反應中的關(guān)鍵作用，為開發(fā)針對炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療方法提供了新靶點。
2024年8月8日，海軍軍醫(yī)大學藥學院張衛(wèi)東教授和上海中醫(yī)藥大學交叉科學研究院劉三宏研究員團隊在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.7）在線發(fā)表了題為“Demethylzeylasteral induces PD-L1 ubiquitin-proteasome degradation and promotes antitumor immunity via targeting USP22”的研究成果。該研究通過篩選發(fā)現(xiàn)去甲基澤蘭甾醇（Dem）直接與去泛素化酶USP22結(jié)合并促使其降解，從而增加PD-L1的泛素化和降解，最終增強抗腫瘤免疫反應。聯(lián)合使用Dem和CTLA4抗體可進一步提高抗腫瘤療效，為結(jié)直腸癌的免疫治療提供了新的策略和潛在藥物。
PD-L1是重要的免疫檢查點分子，其與PD-1的相互作用可使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，而抗體療法存在局限性。小分子藥物因其優(yōu)勢成為研究熱點。USP22作為PD-L1的去泛素化酶，在多種癌癥中高表達，與患者預后不良相關(guān)，是潛在的免疫治療靶點。去甲基澤蘭甾醇（Dem）被發(fā)現(xiàn)可顯著下調(diào)結(jié)直腸癌細胞中PD-L1的表達，為免疫治療提供了新的潛在選擇。
去甲基澤蘭甾醇（Dem）通過結(jié)合并降解USP22，增加PD-L1的泛素化和蛋白酶體途徑降解，增強T 細胞活性，抑制腫瘤生長，是一種有潛力的增強結(jié)直腸癌免疫檢查點阻斷療法的化合物，為結(jié)直腸癌治療提供了新的思路和潛在藥物。
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參考文獻（下拉獲取文獻原文）：
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3. Zhang, Y., Huang, Y., Yu, D., Xu, M., Hu, H., Zhang, Q., Cai, M., Geng, X., Zhang, H., Xia, J., Guo, M., Lu, D., Xu, H., Li, L., Zhang, X., Wang, Q., Liu, S., & Zhang, W. (2024). Demethylzeylasteral induces PD-L1 ubiquitin-proteasome degradation and promotes antitumor immunity via targeting USP22. Acta pharmaceutica Sinica. B, 14(10), 4312–4328. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.08.004
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